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DAA药物显著改善丙肝患者预后
经治疗的慢性丙型肝炎（CHC）通常变为进行性肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。在病毒学治愈的CHC患者中，基于干扰素的治疗已被证明与降低总体死亡率和肝脏相关并发症(如HCC和失代偿性肝病)以及非肝脏相关并发症(如非肝癌、糖尿病以及慢性肾病)有关。然而，基于干扰素的治疗缺乏疗效，耐受性较差，特别是对于老年患者和那些有共病或晚期纤维化的患者。
近年来丙型肝炎病毒（HCV）的治疗取得了重大进展，最显著的是直接作用抗病毒（DAA）药物。短期全口服DAA治疗可以对几乎所有接受治疗的患者进行病毒学治愈。近期发表在JAMA上的一项研究评估通过DAA治疗消除丙型肝炎病与肝脏和非肝脏发病率和死亡率风险的相关性，发现DAA治疗与慢性丙型肝炎患者的预后改善以及长期生存率改善有关。
1.1研究方法
该研究统计了Optum Clinformatics Data Mart数据库中的245 596名成年CHC患者。在整个队列中，40 654名患者接受了1个或多个DAA药物处方（无干扰素），204 942名患者未经治疗。接受治疗的患者比未接受治疗的患者略大（平均年龄59.9岁vs 58.5岁），接受治疗的患者也更有可能患糖尿病（26% vs 25%）和肝硬化（44% vs 29%）。
1.2研究结果
对于肝病预后，DAA治疗组每1000人年失代偿性肝病的发生率为28.2，而未治疗组为40.8（P
肝细胞癌、失代偿性肝病发生率
至于非肝病预后，4种主要的非肝脏结局：糖尿病、CKD、CVD和非肝癌。与未接受治疗的患者相比，接受daa治疗的患者患糖尿病和CKD的发生率明显较低，DAA治疗组的糖尿病发病率为30.2/1000人每年，而未治疗组为37.2（P
糖尿病、慢性肾病发生率
值得注意的是，在整个研究队列中，未治疗组的每1000人年死亡率比DAA治疗组相比组高出两倍，在基线补偿肝硬化患者队列中，DAA治疗组的死亡率比未治疗组低3倍（42.7vs 121.2；P
总死亡率
在多变量回归分析中，DAA 治疗与肝细胞癌（aHR 0.73）、肝失代偿 （aHR 0.36）、糖尿病 （aHR 0.74）、慢性肾脏病 （aHR 0.81）、心血管疾病 （aHR 0.90）、非肝癌 （aHR 0.89） 和死亡率结局 （aHR 0.43）的风险显著降低独立相关。
1.3小结
在这些研究结果中，DAA治疗与降低肝脏和肝外的风险相关，即HCC、肝失代偿、糖尿病、CKD、CVD、非肝癌，并最终改善总生存期。由于采用DAA方案的HCV治疗对几乎所有患者的耐受性都良好，研究者相信这些发现为所有HCV患者的普遍HCV治疗覆盖提供了进一步的支持。
“由于HCV治疗DAA方案对几乎所有患者都有良好的耐受性，我们相信这些发现为所有受HCV影响的患者的普遍HCV治疗覆盖提供了进一步的支持，”Nguyen团队写道。他们补充说，研究结果“强调了为所有HCV患者提供DAA治疗的实质性需求，无论疾病阶段以及财务状况如何。”
尽管这项研究提供了“与专业肝脏中心的研究相比”的概括观点，因为它包括来自美国所有地区超过6000万人的数据库中的丙型肝炎患者，但“研究结果可能更适用于拥有私人健康保险的整体人群”，而不是保险不足或未投保的人， Nguyen和团队指出。
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关于DAA药物
直接作用抗病毒药物（DAA）是靶向病毒特定非结构蛋白的分子，导致病毒复制中断，从而发挥治疗作用。有四类DAA，由其作用机制和治疗靶点定义：非结构蛋白3 / 4A（NS3 / 4A），蛋白酶抑制剂（PI），NS5B核苷聚合酶抑制剂（NPI），NS5B非核苷聚合酶抑制剂（NNPIs）和NS5A抑制剂。
2.1DAA第一代蛋白酶抑制剂
2011年，NS3/NS4A蛋白酶抑制剂telaprevir和boceprevir被批准用于慢性基因型1 HCV感染。研究表明，蛋白酶抑制剂联合聚乙二醇干扰素α加RBV治疗，未经治疗（即以前未治疗）的HCV患者的持续病毒学应答率达到68%至75%。telaprevir以及boceprevir治疗的显著缺点包括病毒耐药性的快速发生、治疗持续时间长和严重不良事件的明显增加。出于这些原因，以及第二代蛋白酶抑制剂的开发，telaprevir被从市场上移除，boceprevir不再是推荐治疗方案。
2.2DAA第二代蛋白酶抑制剂
NS3/NS4A蛋白酶抑制剂，Simprevir和Pariapravir，其特点是理论上具有较高的效力，对产生耐药性具有较低的障碍，不同的NS3/NS4A蛋白酶抑制剂之间存在交叉耐药性。2013年，Simprevir获批与聚乙二醇干扰素α/RBV联合用药。Simprevir已用于抗HCV基因型1、2、5和6，通常与可耐受的不良反应相关。Pariapravir通常与低剂量利托那韦（Ritonavir）联合用药，以提高药效。
2.3DAA NS5B聚合酶抑制剂和
NS5A抑制剂
NS5B聚合酶抑制剂已用于抗几种HCV基因型；由于NS5B中的活性位点在HCV基因型中高度保守，因此它们具有较高的理论效力并具有较高的抗药性理论屏障。NS5B聚合酶抑制剂可分为两组：NPI和NNPI。2013年批准的第一个NPI是丙通沙（Sofosbuvir），显然耐受性良好。丙通沙其他抗HCV药物联合使用，每天一次，持续12周，与之前的DAA相比，其交叉耐药性相互作用有限。NNPI，例如达塞布韦(dasabuvir)，与NS5B聚合酶上对病毒存活不太重要的区域相互作用。因此，NNPI在NS5B聚合酶抑制剂中具有最低的耐药理论障碍。
由于理论上的低阻力屏障，NS5A抑制剂与适当的组合伙伴以及蛋白酶抑制剂一起施用（Conteduca 2014）。Daclatasvir、ledipasvir和ombitasvir均为NS5A抑制剂，Daclatasvir分别于2014年在欧盟和2015年在美国，被批准与其他DAA联合使用。
然而DAA治疗的高成本和有限可用性仍然是患者考虑的关键问题。例如丙通沙在纳入医保前售价高达2.32万元/瓶/28片，以12周标准疗程计算，患者需支付6.96万元。
参考文献
Ogawa E, Chien N, Kam L, et al. Association of Direct-Acting Antiviral Therapy With Liver and Nonliver Complications and Long-term Mortality in Patients With Chronic Hepatitis C [published online ahead of print, 2022 Dec 12]. JAMA Intern Med. 2022;10.1001/jamainternmed.2022.5699.
来源：国际肝胆资讯